访学情况汇报（第7个月）-姜英松 

刚进入2020年，国内就出现了新冠状病毒疫情，看着每日激增的确诊病例数，疑诊病例数和死亡病例数，我的内心真的是很难过，在国外的我每次看到新闻就流泪，当时情绪很低落，心痛祖国，心痛自己的同行们，那几天在研究室里也是一边做实验一边流泪，好在身边的日本人对我很友好，尤其是我的导师，不管多忙，每天都要过来和我聊一聊，也经常劝我说，中国是个伟大，团结，勤奋的民族，肯定会渡过难关，而且除了悉心指导我研究之外，还积极联系他的朋友，看看能否找到有N95库存的厂家，帮助一下国内医疗救援物资紧缺的现状，虽然遗憾最终没有联系成功，但这份恩情我备受感动，永生难忘！渐渐的我的情绪已经稳定下来了，把每天看国内新闻和微信朋友圈的时间集中压缩到晚上8点左右的1个小时，否则白天工作时很难进入状态，总之，经过了一周左右的情绪调整，目前已经调整到正常的工作学习状态了。

目前我所研究的Alport综合征的发病机制，具体讲就是说如何先从肾小球基底膜异常逐步进展至肾小球硬化的一个发病过程，到目前为止，世界上多数学者都认为是肾小球基底膜上的足细胞剥脱导致了肾小球硬化，最终发展成尿毒症，但是在此项研究中，我们惊喜的发现即使全球性肾小球硬化，肾小球基底膜上仍攀附着足细胞，并未发生脱落，统计学分析随着周龄的增长，与对照组作比较，治疗组足细胞我们总结了4000多个肾小球来进行一个大样本的统计学分析，将最开始的形态学直观的图片利用统计学方法进行了量化分析，得到的数据再次印证了该病发展至尿毒症虽然经历了肾小球硬化，但与大多数肾小球肾炎不同的是，整个发病过程中并没有出现足细胞的脱落，并且我们在鲍曼氏囊上皮细胞的发病机制研究中发现了有纤维素样物质的析出，假设该纤维样物质为半月体，那么这个半月体与鲍曼氏囊增厚之间的关系又是什么？目前已经有大量的研究证实了肾小球硬化及间质纤维化的发生及进展过程中，肾组织浸润的单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞具有重要作用。在大多数类型的肾小球肾炎中，单核巨噬细胞是浸涧的炎细胞中最大的组成部分。各种原发性和继发性肾小球肾炎患者，肾小球内浸润的巨噬细胞与出现的蛋白尿，肾脏病理学改变和肾功能受损程度呈高度的正相关。肾脏局部浸润的单核巨噬细胞可促进系膜细胞合成纤维连接蛋白、层粘连蛋白、胶原，并促进系膜细胞表达细胞外基质降解酶抑制物，同时巨噬细胞可以使系膜细胞分泌TGFBl和PDGF增加，它们在肾小球炎症，尤其是肾小球硬化过程中具有十分重要的作用。活化的巨噬细胞产生

氧自由基及一氧化氮过氧化物也有重要的致病作用。此外，巨噬细胞还可释放大量的血栓素A2，花生四烯酸、白三烯c4及D4等血管活性酯类。这些物质对肾内血流动力学有很大影响，可引起血管收缩及肾小球滤过率降低。血栓素A2有致蛋白尿作用，白三烯可促进系膜细胞有丝分裂，并有助于系膜增生性肾小球肾炎的发生及进展”。文献报道，肾小球肾炎患者的肾组织活检可发现淋巴细胞增加，增生性肾小球肾炎与T淋巴细胞的浸润有关联。在阿霉素诱导大鼠慢性肾功能不全的模型中发现，肾组织可见大量CD8+T细胞的浸润，给予抗CD8+T细胞的单克隆抗体治疗后，大鼠的肾功能明显改善。此外，在抗GMB的大鼠模型中给予抗CD8+T细胞单克隆抗体能减少大鼠的蛋白尿，抑制单核巨噬细胞的聚积和新月体的形成。中性粒细胞在炎症部位的聚积释放的炎症介质，包括血管活性胺、活性酯、活性氧及蛋白酶等，可导致组织的严重损伤、纤维蛋白沉积及瘢痕形成。

我们研究小组先通过免疫组化发现了CD44在促进炎细胞向肾组织浸润的机制肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路。成纤维细胞是肾间质中主要的固有细胞，其异常增生及过量产生的细胞外基质是导致间质纤维化的直接原因。在CD44的介导下，成纤维细胞不仅与纤维连接蛋白直接粘附，而且也直接与胶原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白等多种成分粘附，这一过程与成纤维细胞的增生有密切的联系，实验证明在成纤维细胞的体外培养中，加入ECM，如I型胶原、纤维连接蛋白、和血小板反应蛋白等，可刺激成纤维细胞的增生。肾小球节段性硬化的后期，在CD44的介导下包曼囊周围的成纤维细胞可迁徙入节段硬化的肾小球内，参与肾小球硬化的进展。

以上的结论结合之前的LM，TEM及LVSEM的形态学观察，足以阐述了Alport综合征的发病机制，目前论文写作中，同时也在积极准备各种学术发表，目前日本的疫情也在逐渐扩散，有可能会取消3月份和4月份的发表，虽然有一些遗憾，但是安全最重要，我仍然会继续努力，不负众望。 日本导师和同事对我都很好，日本国对中国的大力援助也令国人感动不已，在各个媒体的网络平台上也没有看到抨击中国的声音，都是在说中国加油，武汉加油！让我更坚定信心，疫情无国界，携手迎挑战。我在爱国的同时也会集中精力争取回国前投稿。再次感恩卫计委及医院对我的培养！